UMR8601 - LCBPT - thème 1 : Transformations sélectives de xénobiotiques catalysées par des microorganismes

thème 1 : Transformations sélectives de xénobiotiques catalysées par des microorganismes

Par - 3 mars 2009

R . Azerad, D. Buisson, C. Chopard et M. Maurs

Monoxygénases de microorganismes et métabolisme de xénobiotiques

La biotransformation de substrats types des cytochromes P450 humains par diverses souches de la collection du laboratoire a été utilisée pour produire, à l’échelle préparative, des métabolites utilisés dans des études pharmacologiques. Les métabolites de médicaments (irbesartan, amiodarone, terfénadine et ébastine), de substrats classiques de P450 de foie humain (testostérone, diclofénac, chlorzoxazone et tolbutamide), et de produits naturels.(tangérétine, une pentamethoxyflavone) ont été obtenus.

Collaborations
Pr. Lewin (Fac Pharmacie, Chatenay-Malabry, France)
Société SpiBio

Publications

Microbial models of animal drug metabolism. Part 5. Microbial preparation of human hydroxylated metabolites of Irbesartan.
Alexandre, V., Ladril, S., Maurs, M., and Azerad, R.
J. Mol. Catal. B. Enzymatic 29(1-6) : 173-179, 2004.

Génération de diversité moléculaire par voie microbiologique

L’utilisation de microorganismes (E. coli) modifiés pour surexprimer des aryl-dioxygénases (benzene et naphthalène dioxygénases) a permis la production stéréospécifique de dérivés cis-dihydrodiols de 2-pyridones et 2-quinolones. Une vaste série d’hétéroarènes N- et C-substitués a été testée afin de généraliser cette méthode de synthèse et d’en connaître les limites.

Collaborations

Thierry Prangé (IFR 91, Fac. Pharmacie, Paris)
A. Pierre (IRCE, Univ. Villeurbanne)

Publications

Parameters and mechanistic studies on the oxidative ring cleavage of synthetic heterocyclic naphthoquinones by Streptomyces strains.
Fosse, C., Le Texier, L., Roy, S., Delaforge, M., Gregoire, S., Neuwels, M., and Azerad, R.
Appl. Microbiol. Biotechnol. 65 : 446-456, 2004.

Obtention de synthons chiraux

De nombreux travaux ont montré l’intérêt des réductions microbiologiques des cétoesters pour la synthèse d’hydroxyesters énantiopurs. La levure de boulanger est très facile à utiliser mais les réductions effectuées ne sont pas toujours totalement stéréosélectives. La présence de plusieurs alcools déshydrogénases (ADHs) ayant des stéréospécificités opposées explique ce manque de sélectivité. Nous avons produit et purifié une ADH de la levure, puis étudié les activités de 19 autres ADHs vis à vis de la réduction de -cétoesters cycliques. Un exemple d‘application directe de ces résultats a été la première préparation de l’hydroxyester cis-(1S,2R) et sa transformation en (1R,2S)-2-methyl cyclohexanol. .

(GIF)

Collaborations
J. Stewart (Univ. Gainsnesville, USA)

Publications

Reductions of cyclic -keto esters by individual Saccharomyces cerevisiae dehydrogenases and a chemo-enzymatic route to (1R,2S)-2-methyl-1-cyclohexanol.
Padhi, S.K., Kaluzna, I.A., Buisson, D., Azerad, R. and Stewart, J.D.
Tetrahedron : Asymmetry 18, 2133-21, 2007.

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Thème 2 : Oxydations catalysées par streptomyces platensis. Caractérisation d’un nouveau cytochrome P 450